Lilo est une petite fille de 6 ans, orpheline, vivant sur l'île d'Hawaii en compagnie de sa sœur Nani. Malheureusement pour elle, Lilo peine à se faire des amies, ses camarades de danse la jugeant "bizarre". C'est ainsi que, lors du passage d'une étoile filante, elle fera le vœu d'avoir un vrai ami. Nani, alertée par la vie sociale de sa jeune sœur, l'emmenera dans un chenil afin d'y adopter un chien, qu'elle nommera Stitch, sans savoir qu'il s'agissait de "l'expérience 626", un extraterrestre en cavale dont le seul but est de semer la destruction. Et c'est grâce à la joie de vivre de la fillette ainsi qu'à son sens de l'amitié et du pardon, que cette dernière arrivera à transformer Stitch, le rendant bienveillant.